个体和人群对免疫挑战的反应存在高度的可变性。例如，在COVID-19大流行中，人们在感染SARS-CoV-2后的临床结果各不相同。年龄、性别和遗传等变量对个体对感染的反应方式有重要影响。然而，这种免疫的可变性通常没有在治疗或疫苗设计中被考虑，因此，我们需要更好地识别与免疫反应该改变相关的变量。

2024年2月14日，法国巴斯德研究所的研究人员在 Nature 期刊发表了题为：Smoking changes adaptive immunity with persistent effects 的研究论文。

该研究首次揭示了吸烟对人体免疫系统存在长期伤害，吸烟者在戒烟多年（10-15年）后仍会受到影响。

一个人的免疫系统在应对病原体（细菌、病毒等）攻击方面存在显著差异。但这种差异性如何解释？是什么因素导致了这些差异？

为了回答这个关键问题，巴斯德研究所的 Darragh Duffy 等人在2011年建立了Milieu Interieur队列，由1000名20至70岁的健康个体组成，在年龄、性别和遗传之外识别新的免疫决定因素。针对Milieu Interieur队列的研究已经推进了我们对调节免疫稳态变量的理解。

而这项新研究的目的是确定年龄、性别和遗传之外哪些其他因素对免疫系统的影响最大。研究团队将Milieu Interieur队列中个体的血液样本暴露于各种免疫刺激物（分为细菌、脂多糖、白色念珠菌和病毒），并通过测量分泌的细胞因子水平来观察它们的免疫反应。

利用对队列中个体的大量数据的收集和分析，研究团队确定了136个调查变量（包括体重指数、吸烟、睡眠时间、运动、儿童期疾病、疫苗接种、生活环境等）中哪些对研究的免疫反应影响最大。其中三个变量脱颖而出：吸烟、巨细胞病毒（CMV）感染和体重指数（BMI）。这三个因素对某些免疫反应的影响可能与年龄、性别或遗传的影响相当。

不同免疫刺激下与细胞因子水平相关的变量

对于吸烟，数据分析表明，在感染病原体后立即引发的炎症反应（先天性免疫反应）在吸烟者中被增强，而且某些参与免疫记忆的细胞的活性受到了损伤。也就是说，这项研究表明，吸烟不仅扰乱了先天免疫机制，还扰乱了一些适应性免疫机制。

研究团队对吸烟者和戒烟者的免疫反应进行比较后发现，在戒烟后，其对先天性免疫反应的影响很快消失，并与血浆CEACAM6水平相关，而对适应性免疫的影响长期存在，能够持续了10到15年。这是第一次证明吸烟可能对免疫反应产生长期影响。免疫系统似乎具有了类似于吸烟影响的长期记忆。但这是如何发生的呢？

吸烟对先天性免疫反应和适应性免疫反应的影响

研究团队立即想到了表观遗传可能在这一过程中发挥作用。研究团队进一步证实，吸烟对免疫反应的长期影响与吸烟者、戒烟者和非吸烟者之间DNA甲基化的差异有关，DNA甲基化会改变免疫细胞代谢相关基因的表达。因此，吸烟似乎可以通过表观遗传机制引起免疫系统的持久性变化。

吸烟对适应性免疫反应的持续影响与信号反式激活因子和代谢调节因子的DNA甲基化相关

总的来说，该研究确定了三个与细胞因子分泌变化相关的新变量——吸烟、巨细胞病毒（CMV）感染和体重指数（BMI），并揭示了吸烟在免疫反应的短期和长期调节中的作用。这些结果对感染、癌症或自身免疫性疾病的风险具有潜在的临床意义。